研究发现抑制KLF5增强抗肿瘤免疫反应及PD1单抗的疗效

乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，是威胁女性身心健康的杀手。基底细胞型乳腺癌是一种具有高侵袭性和高复发率的亚型，且对传统治疗手段不敏感。免疫治疗已在部分基底细胞型乳腺癌中表现出良好的疗效，但整体有效性不高、存在治疗耐药。

近日，中国科学院昆明动物研究所研究员陈策实团队联合武汉大学人民医院、昆明医科大学、深圳市第二人民医院，在Theranostics上，发表了题为KLF5 inhibition potentiates anti-PD1 efficacy by enhancing CD8+ T-cell-dependent antitumor immunity的研究论文。研究发现：Krüppel样因子5（KLF5）促进环氧化酶2（COX2）的转录并增加前列腺素E2（PGE2）的合成，PGE2结合CD8+ T细胞表面的EP2和EP4受体从而抑制CD8+ T细胞的功能，最终形成抑制性的免疫微环境；抑制KLF5促进CD8+ T细胞浸润，诱导记忆T细胞的形成，强化PD1单抗的疗效。

该研究证明抑制KLF5减弱基底细胞型乳腺癌的生长，且其抑癌作用依赖于CD8+ T细胞的功能。转录组结果表明，在小鼠模型中敲除肿瘤细胞的KLF5显著增加瘤内多种T细胞的比例，促进T细胞活化。在机制上，KLF5结合环氧化酶2（COX2）的启动子区，促进COX2的转录，进一步增加PGE2的合成和分泌。在临床前模型中，KLF5/COX2轴的小分子抑制剂（FZU00,004和celecoxib）促进瘤内多种抗肿瘤T细胞的浸润和活化，从而协同增强PD1单抗的抗肿瘤作用，有望进一步发展为抗癌药物。在临床水平，单细胞转录组联合空间转录组结果发现低表达KLF5与多种抗肿瘤免疫细胞的浸润密切相关，这有助于形成抗肿瘤的免疫微环境。研究基于KLF5、COX2以及免疫相关标志蛋白构建了全新的预测模型，作为基底型乳腺癌患者预后的标志。